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客戶文章丨ADV SCI肝癌細(xì)胞耐藥機(jī)制中的關(guān)鍵代謝調(diào)控
肝細(xì)胞癌（HCC）是一種高度侵襲性、高死亡率的原發(fā)性肝癌，是肝癌的主要亞型，約占全部肝癌發(fā)病的80%，致死率在全球所有癌癥中高居第三。酪氨酸激酶受體抑制劑侖伐替尼（lenvatinib）代表了晚期HCC的一種一線治療策略。然而，其有限的響應(yīng)率（24.1%）和出現(xiàn)的耐藥性發(fā)展需要對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行探索，以創(chuàng)新抗藥策略。細(xì)胞代謝重編程賦予惡性細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境內(nèi)在或外在壓力的能力，包括獲得性耐藥。有氧糖酵解被認(rèn)為與靶向治療藥物的耐藥性有關(guān)，糖酵解/糖異生的關(guān)鍵分支點(diǎn)是絲氨酸合成途徑，廣泛參與了各種生物學(xué)過程。絲氨酸不僅參與了核苷酸合成及組蛋白、DNA、RNA的甲基化反應(yīng)，還涉及一碳代謝，產(chǎn)生主要的內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）和NADPH，以維持氧化還原平衡。RNA m6A修飾代表了細(xì)胞耐藥過程中另一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。先前的研究表明，m6A閱讀器IGF2BP3通過調(diào)節(jié)NRF2表達(dá)，促進(jìn)了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性。然而，靶向藥物侖伐替尼在HCC中的治療效果是否受到糖酵解/糖異生產(chǎn)生的絲氨酸代謝和RNA m6A修飾的影響，目前尚不清楚。
2024年10月25日，華中科技大學(xué)與中山大學(xué)研究人員合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Lactylation-Driven IGF2BP3-Mediated Serine Metabolism Reprogramming and RNA m6A—Modification Promotes Lenvatinib Resistance in HCC”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在各種侖伐替尼耐藥模型中，增強(qiáng)的糖酵解導(dǎo)致乳酸積累和IGF2BP3的賴氨酸�；�，重新編程的絲氨酸代謝促進(jìn)HCC中侖伐替尼的耐藥性。原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202401399，我公司參與了該研究中氨基酸和TCA的代謝流檢測(cè)工作，這是我公司自推出代謝流檢測(cè)服務(wù)后的最新項(xiàng)目文章。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)IGF2BP3lac（IGF2BP3乳�；┡c耐藥性相關(guān)，耐藥機(jī)制可能與絲氨酸代謝相關(guān)。據(jù)此，設(shè)計(jì)了相關(guān)實(shí)驗(yàn)如下。
臨床實(shí)驗(yàn)：對(duì)37例術(shù)后肝癌樣本（n=37）的IGF2BP3lac水平進(jìn)行分析，使用修改后的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），發(fā)現(xiàn)低IGF2BP3lac水平的患者對(duì)侖伐替尼的響應(yīng)優(yōu)于高IGF2BP3lac水平的患者，這在CT或MRI掃描中得到證實(shí)（圖1A）。評(píng)估發(fā)現(xiàn)IGF2BP3lac有作為侖伐替尼響應(yīng)的生物標(biāo)志物的潛力（圖1C）。在低IGF2BP3lac組（13例患者）中，有9例（69.2%）患者達(dá)到客觀緩解，顯著高于高IGF2BP3lac組（24例患者）的6例（25.0%）（圖1D）。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：異位肝癌模型中，使用了糖酵解抑制劑2-DG。結(jié)果表明，2-DG治療顯著提高了侖伐替尼的敏感性，并降低了體內(nèi)IGF2BP3lac的水平（圖1H~圖1I）。進(jìn)一步評(píng)估在異位移植模型中通過尾靜脈靶向遞送siIGF2BP3負(fù)載的脂質(zhì)體（LNPs，脂質(zhì)納米顆粒）的效果，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體主要在肝臟積累，顯著抑制了IGF2BP3的表達(dá)，在給藥后第3天達(dá)到最低水平，并在第6天恢復(fù)到正常水平。連續(xù)兩周每隔三天給予siIGF2BP3-裝載的脂質(zhì)體聯(lián)合使用侖伐替尼，能顯著降低了肝臟腫瘤負(fù)荷。
圖1 臨床實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果
臨床實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，高IGF2BP3lac水平與侖伐替尼治療反應(yīng)不佳相關(guān)，靶向IGF2BP3可以有效地恢復(fù)侖伐替尼在HCC中的敏感性。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：耐藥細(xì)胞中絲氨酸合成增加會(huì)增強(qiáng)SAM的產(chǎn)生，SAM是全局甲基化的關(guān)鍵甲基供體。
圖2 細(xì)胞的代謝流分析
結(jié)論
IGF2BP3lac高水平表達(dá)對(duì)于促進(jìn)m6A修飾至關(guān)重要，它通過驅(qū)動(dòng)絲氨酸合成和SAM生成，在侖伐替尼耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。乳�；疘GF2BP3增強(qiáng)了其作為m6A讀取器的作用，穩(wěn)定并促進(jìn)了PCK2和NRF2 mRNAs的翻譯，這一過程協(xié)同促進(jìn)了HCC中的侖伐替尼耐藥（圖3）。本發(fā)現(xiàn)為IGF2BP3lac-PCK2介導(dǎo)的絲氨酸代謝與m6A甲基化之間的相互作用提供了新的視角。本研究可能為克服HCC中的侖伐替尼耐藥提供一種潛在的治療策略。
圖3 關(guān)于HCC耐藥性的機(jī)制
