新文速遞丨Transl Psychiatry如皋隊列又添成果-循環(huán)代謝組與認知障礙
隨著全球老齡化加劇，癡呆和輕度認知功能障礙（MCI）的患病率逐年上升。然而，目前針對癡呆的治療手段有限，因此早期識別高風險個體并理解認知障礙的病因機制尤為重要。循環(huán)代謝物作為多種代謝過程的終產物，能夠反映生物系統(tǒng)對內外環(huán)境變化的響應，具有揭示認知障礙病因和發(fā)現(xiàn)生物標志物的潛力。
2024年11月，浙江大學袁長征研究員、復旦大學鄭琰研究員及復旦大學張曉燕研究員合作，共同在學術期刊《Translational Psychiatry》上發(fā)表了題為“Circulating metabolome in relation to cognitive impairment: a community-based cohort of older adults”的科技論文，尋找與認知障礙相關的血漿代謝物，并評估代謝物物組合的預測能力，原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41398-024-03147-9。
研究設計與人群
本研究基于如皋長壽和衰老隊列研究（Rugao Longevity and Ageing Study, RuLAS,簡稱“如皋隊列”），于2007年在江蘇省如皋市啟動，由如皋市人民醫(yī)院與復旦大學合作開展，是以如皋市鄉(xiāng)鎮(zhèn)社區(qū)70-84歲的老年人為研究對象的社區(qū)開放隊列研究。通過兩階段策略（橫斷面發(fā)現(xiàn)階段和前瞻性驗證階段）篩選認知功能障礙相關的代謝物。
橫斷面發(fā)現(xiàn)階段：納入2019年（Wave 4）的1643名參與者，根據Hasegawa癡呆量表（HDS）和簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）將參與者分為認知正常、中度障礙和重度障礙三組。
前瞻性驗證階段：在2021年（Wave 5）的隨訪中，匹配68例新發(fā)認知功能障礙（中度至重度）與204名認知正常對照（1:3匹配），驗證代謝物的預測能力。
數據分析
代謝物檢測：通過核磁共振（NMR）分析血漿代謝物，涵蓋脂蛋白亞類、氨基酸、有機酸等多種代謝物。
認知功能障礙分類：基于HDS和MMSE的教育特異閾值，將參與者分為認知正常、中度障礙和重度障礙三組。
統(tǒng)計分析：采用多分類邏輯回歸（橫斷面）和條件邏輯回歸（前瞻性）分析代謝物與認知功能障礙的關聯(lián)，并使用Lasso回歸篩選代謝物標志物。
研究成果
1.識別與認知功能障礙相關的代謝物
在橫斷面分析中，28種代謝物與重度認知障礙顯著相關，其中IDL顆粒數、IDL-ApoB、亮氨酸和纈氨酸在前瞻性分析中分別與29%、28%、33%的認知功能障礙風險降低相關。
2.代謝物標志物的預測能力
通過Lasso回歸篩選出的13種代謝物標志物（如IDL顆粒數、乙酸、丙酮等）顯著提升了認知功能障礙的預測能力。與傳統(tǒng)風險因素模型相比，結合代謝物標志物的模型在預測新發(fā)認知功能障礙時，AUROC從0.703提升至0.839（P<0.001），AUPRC從0.405提升至0.705（P<0.001）。
3.代謝通路分析
代謝物富集分析揭示了3條與認知功能障礙相關的代謝通路，包括亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸的生物合成及降解，以及氨酰-tRNA的生物合成。
亮氨酸和纈氨酸的保護作用：這些支鏈氨基酸（BCAA）的攝入可能通過降低脂質過氧化水平和改善蛋白質合成來延緩認知功能障礙的進展。
IDL顆粒的潛在作用：IDL顆粒數與ApoB在IDL中的水平可能通過調節(jié)脂質代謝通路影響認知功能，但其具體機制仍需進一步研究。
總結與展望
本研究通過多階段分析策略，揭示了多種血漿代謝物與認知功能障礙的關聯(lián)，并驗證了其在預測中的重要作用，結合代謝物標志物的預測模型顯著提升了認知功能障礙的早期識別能力，為個性化預防和干預提供了科學依據。未來研究方向包括：在更大規(guī)模和多中心隊列中驗證代謝物標志物的穩(wěn)定性；探索代謝物與其他認知功能障礙相關通路（如神經炎癥、氧化應激）的交互作用；開發(fā)基于代謝標志物的個性化干預策略，用于認知功能障礙的早期預防和治療。
